2022.10.17改訂(2020.11.29 rev.)(2012.4.22)
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HSPiPのユーザーから非常に興味深い文献を送って頂いた。
インドメタシンと共結晶を作って融点を下げるような組み合わせをハンセンの溶解度パラメータ（HSP）を使って検討した文献だ。
International Journal of Pharmaceutics 407 (2011) 63–71
”Hansen solubility parameter as a tool to predict cocrystal formation”
自分は薬学は門外漢なので、EutecticとCocrystalの区別がついていない。
（もし親切な方がおられたら説明して頂けると幸いだ。とか言って第一薬科大学で教えているのだからタチがわるい）
自分が理解した範囲は、
- インドメタシンのHSPと近いHSPを持つCoCrystal Formerを使った時にCoCrystalとなる。
- DSCで調べるとEutectic melt onset temperature はCoCrystal FormerによってもとのCoCrystal Formerの融点よりも低下する。
と言いたいようだ。
そこで、HSPiPを使ってこの現象をもう少し詳しく見てみた。（内容に間違いがあったら訂正していただけるとありがたい。）
元のデータ（▶︎をクリックして開く）
| CAS | Smiles | Name | T1 | T2 | Cocrystal |
|---|---|---|---|---|---|
| 53-86-1 | CC1=C(C2=C(N1C(=O)C3=CC=C(C=C3)Cl)C=CC(=C2)OC)CC(=O)O | indomethacin | |||
| 553-26-4 | c1cnccc1c2ccncc2 | 4,4-bipyridine | 111.5 | 96.3 | Yes |
| 2835-68-9 | O=C(c1ccc(N)cc1)N | 4-aminobenzamide; | 182.4 | 132.6 | No |
| 150-13-0 | OC(C1=CC=C(N)C=C1)=O | 4-aminobenzoic acid; | 187.7 | 133.7 | No |
| 619-57-8 | O=C(c1ccc(O)cc1)N | 4-hydroxybenzamide; | |||
| 99-96-7 | OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 | 4-hydroxybenzoic acid; | 214.9 | 141.4 | No |
| 65-85-0 | OC(C1=CC=CC=C1)=O | benzoic acid; | 122.1 | 102.2 | No |
| 621-82-9 | C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O | cinnamic acid; | 133.3 | 110.9 | Yes |
| 77-92-9 | OC(C(O)=O)(CC(O)=O)CC(O)=O | citric acid; | 155.2 | 149.8 | No |
| 100-88-9 | O=S(=O)(O)NC1CCCCC1 | cyclamic acid; | 179.3 | 152.5 | No |
| 110-17-8 | OC(\C=C\C(O)=O)=O | fumaric acid; | 280 | 157.8 | No |
| 110-94-1 | OC(CCCC(O)=O)=O | glutaric acid; | 95.5 | 92.3 | No |
| 110-16-7 | O=C(O)\C=C/C(O)=O | maleic acid; | 143 | 133.6 | No |
| 6915-15-7 | O=C(O)CC(O)C(=O)O | malic acid; | 130.2 | 102.7 | No |
| 141-82-2 | O=C(O)CC(O)=O | malonic acid; | 134.5 | 128.1 | No |
| 165450-17-9 | O=C(O)CC@@HC(=O)NC@@HCc1ccccc1 | neotame; | 75 | 72.1 | No |
| 98-92-0 | NC(C1=CC=CN=C1)=O | nicotinamide; | 128.4 | 98.8 | Yes |
| 144-62-7 | O=C(O)C(O)=O | oxalic acid; | 189.5 | 139.3 | No |
| 81-07-2 | O=C2C1=CC=CC=C1S(N2)(=O)=O | saccharin; | 228 | 147.7 | Yes |
| 110-15-6 | OC(CCC(O)=O)=O | succinic acid; | 187.8 | 148.5 | No |
| 57-13-6 | O=C(N)N | urea; | 134.3 | 123.1 | No |
| 121-34-6 | O-c(ccc1C(=O)O)c(c1)OC | vanillic acid; | 209.3 | 144.6 | No |
テーブルはエクセルなどコピペしておく。
分からないのが最後のカラムのCoCrystalの部分で、４つの Crystal FormerがCoCrystalを作るとある。他のCrystal FormerがCoCrystalを作らないのなら、 Eutectic meltは何を意味しているのだろうか？
ここで、T1は Cocrystal former onset melting temperature（℃）と記載されている。
これは実験値の融点とプロットしてみるときれいな直線になるので、Crystal Former（共結晶形成剤） 単独の融点だろう。
融点を持たずに分解するとDBにあるいくつかの化合物が、DSC的には融点として記載されているので注意が必要だ。
T1: Cocrystal former onset melting temperature（℃）
まずはこの共結晶形成剤の融点(T1)をHSP的に見てみる。
融点は分子同士の相互作用のエネルギーを打ち消すほどのエネルギー（熱振動エネルギー）が与えられた時に分子が自由運動を始める温度と考えることができる。
それでは分子同士の相互作用のエネルギーはどう評価することができるだろうか？
分子同士のパッキングなども大きく寄与するため精度よく推算する方法は知られていないが、一つには凝集エネルギーで評価することができるだろう。
ポリマーの研究者であれば凝集エネルギー(Cohesive Energy)は馴染みが高い。
高分子鎖が融解するガラス転移温度(Tg)や溶融粘度を理解するために各原子団に凝集エネルギーが割り振られている。
著名なのはVan krevelenのものだろう。
この凝集エネルギーを体積で割った値、凝集エネルギー密度のルートを取ったものがSP値と定義される。
このSP値を分散項(dD)、分極項(dP)、水素結合項(dH)へ分割したものがハンセンの溶解度パラメータ（HSP)になる。
従って凝集エネルギーは次式で表すことが出来きる。
Cohesive Energy = (dD^2 +dP^2 +dH^2 )*Volume
共結晶形成剤の融点が高分子のガラス転移温度と同じ意味合いを持つのであれば、融点と凝集エネルギーは相関を持つはずだが、プロットしてみると下図のようにあまり相関は認められない。
それは何故だろうか？
おそらく高分子では鎖の自由度が低くdD,dP,dHの相互作用の自由度が低く有効に使われないのに対し、低分子では配置の自由度が高くdD,dP,dHのエネルギーが有効に使われているためと考えることができる。
そこで重回帰式を使って融点の推算式を検討してみる。
HSPiPにはQSAR機能が搭載されているので使ってみよう。
まずは、先ほど作成したテーブルから、一列目：名前など、２列目：SMILESの構造式、３列目：評価したい物性値のテーブルを作成し、データをコピーする。
そして、HSPiPのQSARを選択し、「クリップボードからペーストする」ボタンをクリックする。するとデータがQSARのテーブルにペーストされる。次にDataボタンをクリックするとY-MBがSmilesの構造式を解析して様々な物性値を推算し、テーブルに結果を戻す。つまり、３列目の目的変数を推算するための識別子(Descriptors)が手に入る。
まず、T1について何も知らないと言う前提で、ソフトにお任せのQSAR式を作成してみよう。
Fit to N Parameterに1を指定して、QSAR式を作成してみる。
ソフトの選んだDescriptorはMPt(Melting Point:融点)になる。Y-MBの融点の推算精度があまり高くないので、たいした決定係数(R^2 )は得られない。
それにしては、T1の事を何も知らないソフトは、変数の数を2,3,4と増やして行っても必ずMPt(Melting Point:融点)を選ぶ。そして変数が増えるにつれ、決定係数も高くなる。融点以外のどんな物性値が推算精度をより高くするかを理解するのはとても大事だ。
次に、マニュアルでQSAR式を構築してみよう。dD, dP, dHを選択(1を入れる)してQSARボタンを押すだけで最適な式を考えてくれる。
上図に示すように融点の推算式を
melting point = -731 + 41.8*dD-3.87*dP+8.17*dH
とすると、T1とHSPの間に相関が見えてくる。
融点を決める一番大事な項は係数の一番大きいファンデルワールス力に基づく分散項(dD)であることが示される。
ファンデルワールス力は原子同士が近い時に働く近接力で距離が離れると急に低下していく力だ。
そこで低分子の結晶中では大きな力として働くが、高分子になると値が小さくなってしまうと考えられる。
芳香族系の耐熱性ポリマー等の場合、パッキング性が良くなると、このdDの影響が非常に大きくなるので耐熱樹脂になるのだろう。
分極項(dP)はダイポールモーメントなどに基づく力で、近-中距離で働く力だ。
dDやdHと異なり温度の影響を余り受けないという特徴を持つ。
このdPの係数がマイナスで有ることは非常に興味深い。
自由混合の場合、ダイポールモーメントは正負逆に相互作用して強い結合を作るが、結晶中では自由な配置を取れず、逆に反発力として働き、融点を下げているのかもしれない。
水素結合項(dH)には水素結合に加え、dD, dPに分類されないエネルギーもこの項の中に押し込まれている。
温度により低下するエネルギーでもある。
このHSPに他にどんな項目を入れたら決定係数がさらに高くなるか？ を考えることは非常に楽しいことだ。興味があったらやってみて欲しい。
Eutectic melt onset temperature
次に、共結晶形成剤とインドメタシンのT2を見ていこう。
T2は Eutectic melt onset temperatureとなっている。
Eutecticは共結晶という意味なので、インドメタシンと共結晶を作ると、融点が共結晶形成剤の融点から低下する事を意味しているのだろうか。
論文ではこのHSPベクトルが近いものは、”似たものは似たものを溶かす”の原理で共結晶を作りやすいのでは無いか？としている。
HSPではベクトルの類似度をHSP距離と呼ぶ。
HSP距離
HSP distance(Ra)={4*(dD1-dD2)^2 + (dP1-dP2)^2 +(dH1-dH2)^2 }^0.5
（dDの前には４と言う係数が入ることに注意しよう。)
このHSP距離を計算するためには、インドメタシンのHSPが必要になる。
HSPiPのメイン画面で、まずデータベースを表示させ、indomethacinを検索する。もしデータベースに見つからない場合には、その化合物のSMILESの構造式を探し、DIY機能のYMBを使って値を推算する。
このHSP距離をEutectic melt onset temperatureに対してプロットすると以下のような図になる。
CoCrystalを作る(YESとなる)ものを赤四角で示している。HSP距離は10近辺以下である事が分かる。
HSP距離が短いもの=HSPベクトルが似ているものは共結晶を作りやすいというのは、この結果からも分かるだろう。
しかし、HSP距離が短くてもCoCrystalを作らない(NOとなる)例外もある。
横軸をEutectic melt onset temperatureからdT（=T1-T2）に変更してみる。
この図は、HSP距離が短いと融点低下効果がどのくらいあるかを示していることになる。あまり明確な相関はない。
dTを予測するQSAR（定量的構造活性相関）式を構築してみる。
まずは、ΔTのlogを取ったものを予測することにする。
Descriptor(識別子）を自動選択させると以下のような結果になった。
前のT1と異なり、δDやδHDonが選択される。
マニュアルでdD, dP, dH だけでQSAR式を作成すると係数は
0.431*dD-0.0435*dP+0.0615*dH
となった。
つまり、T1の時と同様に、dD(分散項)、dH(水素結合項)の値はdTを大きくするのに働く。
dP(分極項)は逆にdTを小さくするのに働いている。
つまり、dTを大きくしたいのならdD、dHが大きく、dPが小さな化合物を選択すれば良い事が分かる。
この結果から考えると次のようになるのだろうか。
- HSP距離の似たものはCoCrystalを作りやすい。
- しかしそれが結晶になるかどうかは、分子体積や卵形度などパッキングに基づく相互作用がありHSP距離だけでは決まらない。
インドメタシンとCrystal Formerの相互作用はファンデル・ワールスの力に基づくdDと水素結合のdHに基づく力が支配的で、Crystal Former自身の融点に相当する凝集エネルギーがインドメタシンに割り振られ融点が低下するということだろうか。
それでは、他にどんな共結晶形成剤があるのかを調べてみた。
トランスフォーム・ファーマシューチカルズ・Inc.が出している特許（JP 2008-503495）に非常に良くまとまっている。
HSPiPのデータベースは溶媒などが主体なので、固体の化合物はそれほど多くない。特許に出てきた構造のうち62個がDBにあった。
残りの27個の化合物については、DBにないので、ご興味があれば構造式は特許に書いてあるので自分でやってみれば良い。
特許データ(▶︎で開く)
| Hcode | CAS | Name2 | Smiles | MP | |
|---|---|---|---|---|---|
| 54 | 65-85-0 | benzoic acid | OC(C1=CC=CC=C1)=O | 122 | |
| 603 | 1592-23-0 | octadecanoic acid | CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O | 70 | |
| 860 | 57-13-6 | Urea | O=C(N)N | Dec | |
| 917 | 123-31-9 | p-hydroquinone | C1=CC(=CC=C1O)O | 170 | |
| 1052 | 110-85-0 | piperazine | C1CNCCN1 | 106 | |
| 1152 | 124-04-9 | adipic acid | OC(CCCCC(O)=O)=O | 152 | |
| 1156 | 144-62-7 | oxalic acid | O=C(O)C(O)=O | 189Dec | |
| 1163 | 50-81-7 | ascorbic acid | O=C1C(O)=C(O)[C@@H]([C@@H](O)CO)O1 | 190 | |
| 1196 | 81-07-2 | Saccharin | O=C2C1=CC=CC=C1S(N2)(=O)=O | 228 | |
| 1200 | 58-08-2 | Caffeine | O=C(N(C)C2=C1N(C)C=N2)N(C)C1=O | 238 | |
| 1204 | 147-93-3 | salicylic acid | OC1=CC=CC=C1C(O)=O | 159 | |
| 1205 | 504-24-5 | 4-Aminopyridine | NC1=CC=NC=C1 | 158 | |
| 1225 | 111-20-6 | sebacic acid | OC(CCCCCCCCC(O)=O)=O | 134.5 | |
| 1232 | 60-18-4 | l-Tyrosine | N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O | 342 | |
| 1243 | 73-24-5 | Adenine | NC1=NC=NC2=C1N=CN2 | 220Subl. | |
| 5157 | 110-15-6 | succinic acid | OC(CCC(O)=O)=O | 185 | |
| 6094 | 147-71-7 | tartaric acid | OC([C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O)=O | 205 | |
| 7024 | 79-14-1 | Glycolic Acid | O=C(O)CO | 80 | |
| 7031 | 110-17-8 | fumaric acid | OC(\C=C\C(O)=O)=O | 287 | |
| 7032 | 110-16-7 | maleic acid | O=C(O)\C=C/C(O)=O | 138 | |
| 7101 | 617-65-2 | l-glutamic acid | O=C(O)[C@@H](N)CCC(O)=O | 160 | |
| 7105 | 56-87-1 | lysine | N[C@H](C(O)=O)CCCCN | 225Dec | |
| 7116 | 110-94-1 | glutaric acid | OC(CCCC(O)=O)=O | 98 | |
| 7123 | 77-92-9 | citric acid | OC(C(O)=O)(CC(O)=O)CC(O)=O | 153 | |
| 7299 | 334-48-5 | decanoic acid | CCCCCCCCCC(O)=O | 31.4 | |
| 7315 | 143-07-7 | dodecanoic acid | CCCCCCCCCCCC(O)=O | 44 | |
| 7331 | 57-10-3 | palmitic acid | CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O | 63 | |
| 8112 | 73-22-3 | L-TRYPTOPHAN | O=C(O)[C@@H](N)CC1=CNC2=C1C=CC=C2 | 289Dec | |
| 8190 | 56-40-6 | Glycine | O=C(O)CN | 182 | |
| 8201 | 141-82-2 | Malonic acid | O=C(O)CC(O)=O | 135 | |
| 8213 | 52-90-4 | L-CYSTEINE | SC[C@H](N)C(O)=O | – | |
| 8246 | 70-47-3 | L-ASPARAGINE | NC(C[C@H](N)C(O)=O)=O | 234 | |
| 8290 | 72-18-4 | Valine | N[C@H](C(O)=O)C(C)C | 315 | |
| 8396 | 61-90-5 | Leucine | N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O | 145Subl. | |
| 8418 | 59-67-6 | Niacin | O=C(O)C1=CN=CC=C1 | 236 | |
| 8421 | 98-92-0 | Niacinamide | NC(C1=CC=CN=C1)=O | 128 | |
| 8657 | 495-69-2 | HIPPURIC ACID | C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCC(O)=O | 187 | |
| 8965 | 150-13-0 | p-aminobenzoic acid | OC(C1=CC=C(N)C=C1)=O | 187 | |
| 8967 | 288-32-4 | imidazole | C1=CN=CN1 | 90 | |
| 8984 | 140-10-3 | trans-cinnamic acid | O=C(O)\C=C\C1=CC=CC=C1 | 133 | |
| 9053 | 150-30-1 | DL-Phenylalanine | NC(CC1=CC=CC=C1)C(O)=O | 283Dec | |
| 10151 | 490-79-9 | 2 | 5-DIHYDROXYBENZOIC ACID | OC(C1=CC(O)=CC=C1O)=O | 199 |
| 10163 | 98-11-3 | BENZENSULFONIC ACID | OS(C1=CC=CC=C1)(=O)=O | 43 | |
| 10415 | 6915-15-7 | malic acid | O=C(O)CC(O)C(=O)O | 131 | |
| 11417 | 611-71-2 | mandelic acid | OC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 | 119 | |
| 16524 | 104-15-4 | p-TOLUENESULFONIC ACID | S(=O)(=O)(O)-c(ccc1C)cc1 | 106 | |
| 16721 | 87-99-0 | Xylitol | C(O)(C(CO)O)C(O)CO | 93 | |
| 17155 | 50-69-1 | dextro-ribose | C([C@@H]1[C@H]([C@H](C(O1)O)O)O)O | 87 | |
| 17158 | 56-84-8 | laevo-aspartic acid | C([C@@H](C(=O)O)N)C(=O)O | 270 | |
| 17159 | 56-85-9 | laevo-glutamine | O=C(N)CCC(N)C(=O)O | 185 | |
| 17161 | 59-51-8 | dextro | laevo-methionine | CSCCC(C(=O)O)N | 280Dec |
| 17167 | 71-00-1 | laevo-histidine | C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)N | 287Dec | |
| 17168 | 74-79-3 | laevo-arginine | C(C[C@@H](C(=O)O)N)CN=C(N)N | 244Dec | |
| 17259 | 107-95-9 | beta-alanine | C(CN)C(=O)O | 289 | |
| 21229 | 56-45-1 | Serine | O=C(O)C(N)CO | 228Dec | |
| 21249 | 1118-68-9 | N | N-Dimethylglycine | O=C(O)CN(C)C | 178 |
| 21254 | 72-19-5 | Threonine | O=C(O)C(N)C(O)C | 255Dec | |
| 21296 | 73-32-5 | Isoleucine | O=C(O)C(N)C(C)CC | 168Subl. | |
| 21930 | 59-46-1 | Procaine | O=C(OCCN(CC)CC)c1ccc(N)cc1 | 61 | |
| 22142 | 117-39-5 | Quercetin | O=C1c3c(O/C(=C1/O)c2ccc(O)c(O)c2)cc(O)cc3O | 314Dec | |
| 22195 | 480-40-0 | Chrysin | O=C\1c3c(O/C(=C/1)c2ccccc2)cc(O)cc3O | 285 | |
| 22200 | 501-36-0 | Resveratrol (trans) | Oc2cc(\C=C\c1ccc(O)cc1)cc(O)c2 | 253 | |
| 86-48-6 | 1-Hydroxy-2-naphthoic Acid | C1=CC=C2C(=C1)C=CC(=C2O)C(=O)O | 191 | ||
| 98-66-8 | 4-Chlorobenzenesulfonic Acid | C1=CC(=CC=C1S(=O)(=O)O)Cl | 67 | ||
| 150-69-6 | (4-Ethoxyphenyl)urea | CCOC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N | 173 | ||
| 566-19-8 | 7-Keto-dehydroepiandrosterone | C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CCC2=O)C(=O)C=C4[C@@]3(CC[C@@H](C4)O)C | 190 | ||
| 33665-90-6 | Acesulfame | CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 | 123 | ||
| 546-88-3 | Acetohydroxamic Acid | CC(=O)NO | 89 | ||
| 315-30-0 | Allopurinaol | C1=NNC2=C1C(=O)NC=N2 | >350 | ||
| 124-83-4 | (+)-Camphoric Acid | C[C@]1(CC[C@@H](C1(C)C)C(=O)O)C(=O)O | 186 | ||
| 442-52-4 | CLEMIZOLE | C1CCN(C1)CC2=NC3=CC=CC=C3N2CC4=CC=C(C=C4)Cl | 167 | ||
| 100-88-9 | Cyclamic acid | C1CCC(CC1)NS(=O)(=O)O | 169 | ||
| 526-99-8 | Galactaric Acid | [C@@H]([C@@H]([C@H](C(=O)O)O)O)([C@@H](C(=O)O)O)O | 255Dec | ||
| 446-72-0 | Genistein | C1=CC(=CC=C1C2=COC3=CC(=CC(=C3C2=O)O)O)O | 297 | ||
| 6284-40-8 | N-Methyl-D(-)-glucamine | CNC[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](CO)O)O)O)O | 128 | ||
| 526-95-4 | D-Gluconic acid | C([C@H]([C@H]([C@@H]([C@H](C(=O)O)O)O)O)O)O | 131 | ||
| 3416-24-8 | D-Glucosamine | C([C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)N)O)O)O | 88 | ||
| 6556-12-3 | D-Glucoronic acid | C(=O)[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](C(=O)O)O)O)O)O | 165 | ||
| 35212-22-7 | Ipriflavone | CC(C)OC1=CC2=C(C=C1)C(=O)C(=CO2)C3=CC=CC=C3 | 115 | ||
| 96-82-2 | Lactobionic Acid | C([C@@H]1[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O[C@H]([C@@H](CO)O)[C@@H]([C@H](C(=O)O)O)O)O)O)O)O | 128 | ||
| 65-86-1 | Orotic acid | C1=C(NC(=O)NC1=O)C(=O)O | 345 | ||
| 130-85-8 | Pamoic Acid | C1=CC=C2C(=C1)C=C(C(=C2CC3=C(C(=CC4=CC=CC=C43)C(=O)O)O)O)C(=O)O | 280Dec | ||
| 609-36-9 | DL-Proline | C1CC(NC1)C(=O)O | 220Dec | ||
| 85-87-0 | Pyridoxamine | CC1=NC=C(C(=C1O)CN)CO | 193 | ||
| 65-23-6 | Pyridoxine | CC1=NC=C(C(=C1O)CO)CO | 160 | ||
| 149-87-1 | DL-Pyroglutamic Acid | C1CC(=O)NC1C(=O)O | 162 | ||
| 65-49-6 | 4-Aminosalicylic Acid | C1=CC(=C(C=C1N)O)C(=O)O | 150 | ||
| 77-86-1 | Tris (Hydroxymethyl) Aminomethane | C(C(CO)(CO)N)O | 171 | ||
| 83-70-5 | Vitamin K5 | CC1=C(C2=CC=CC=C2C(=C1)N)O | 280Dec |
それでは、これらのうち、インドメタシンと共結晶を作るものはどれだろう？
HSP距離が12以下が条件なので、以下のものが候補となる。
（必要条件ではあるが十分条件ではない。）
dTを大きくする共結晶形成剤は以下のものが良いだろう。
| HCode | CAS | name | Name | SMILES | MP |
|---|---|---|---|---|---|
| 8984 | 140-10-3 | 桂皮酸 | trans-cinnamic acid | O=C(O)C=CC1=CC=CC=C1 | 133 |
| 8112 | 73-22-3 | トリプトファン | L-TRYPTOPHAN | O=C(O)C@@HCC1=CNC2=C1C=CC=C2 | 289Dec |
| 21930 | 59-46-1 | プロカイン | Procaine | O=C(OCCN(CC)CC)c1ccc(N)cc1 | 61 |
| 9053 | 150-30-1 | フェニルアラニン | DL-Phenylalanine | NC(CC1=CC=CC=C1)C(O)=O | 283Dec |
| 1200 | _58-08-2 | カフェイン | Caffeine | O=C(N(C)C2=C1N(C)C=N2)N(C)C1=O | 238 |
| 22195 | 480-40-0 | クリシン | Chrysin | C1=CC=C(C=C1)C2=CC(=O)C3=C(C=C(C=C3O2)O)O | 285 |
| 1052 | 110-85-0 | ピペラジン | piperazine | C1CNCCN1 | 106 |
| 17161 | 59-51-8 | メチオニン | dextro,laevo-methionine | CSCCC(C(=O)O)N | 280Dec |
| 1205 | 504-24-5 | 4-アミノピリジン | 4-Aminopyridine | NC1=CC=NC=C1 | 158 |
| 54 | 65-85-0 | 安息香酸 | benzoic acid | OC(C1=CC=CC=C1)=O | 122 |
| 22200 | 501-36-0 | レスペラトロル | Resveratrol (trans) | Oc2cc(C=Cc1ccc(O)cc1)cc(O)c2 | 253 |
| 11417 | 90-64-2 | マンデル酸 | mandelic acid | OC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 | 119 |
| 7299 | 334-48-5 | カプリン酸 | decanoic acid | CCCCCCCCCC(O)=O | 31.4 |
| 7315 | 143-07-7 | ラウリン酸 | dodecanoic acid | CCCCCCCCCCCC(O)=O | 44 |
| 1225 | 111-20-6 | セバシン酸 | sebacic acid | OC(CCCCCCCCC(O)=O)=O | 134.5 |
| 21296 | 73-32-5 | イソロイシン | Isoleucine | O=C(O)C(N)C(C)CC | 168昇華 |
| 7331 | _57-10-3 | パルミチン酸 | hexadecanoic acid palmitic acid | CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O | 63 |
| 8396 | 61-90-5 | ロイシン | Leucine | NC@@HC(O)=O | 145昇華 |
| 7105 | 56-87-1 | リシン | lysine | NC@HCCCCN | 225Dec |
| 603 | _57-11-4 | ステアリン酸 | octadecanoic acid | CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O | 70 |
| 8290 | 72-18-4 | バリン | Valine | NC@HC(C)C | 315 |
| 8418 | 59-67-6 | ニコチン酸 | Niacin | O=C(O)C1=CN=CC=C1 | 236 |
| 17168 | 74-79-3 | アルギニン | laevo-arginine | C(CC@@HN)CN=C(N)N | 244Dec |
| 1204 | 69-72-7 | サリチル酸 | salicylic acid | OC1=CC=CC=C1C(O)=O | 159 |
| 1232 | 60-18-4 | チロシン | l-Tyrosine | NC@@HC(O)=O | 342 |
| 8967 | 288-32-4 | イミダゾール | imidazole | C1=CN=CN1 | 90 |
| 8657 | 495-69-2 | 馬尿酸 | HIPPURIC ACID | C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCC(O)=O | 187 |
| 21249 | 1118-68-9 | ジメチルグリシン | N,N-Dimethylglycine | O=C(O)CN(C)C | 178 |
| 8213 | 52-90-4 | システィン | L-CYSTEINE | SCC@HC(O)=O | – |
| 8421 | 98-92-0 | ニコチンアミド | Niacinamide | NC(C1=CC=CN=C1)=O | 128 |
| 17167 | 71-00-1 | ヒスチジン | laevo-histidine | C1=C(NC=N1)CC@@HN | 287Dec |
| HCode | CAS | name | Name | SMILES | MP |
|---|---|---|---|---|---|
| 22142 | 117-39-5 | ケルセチン | Quercetin | O=C1c3c(O/C(=C1/O)c2ccc(O)c(O)c2)cc(O)cc3O | 314Dec |
| 1163 | 50-81-7 | アスコルビン酸 | ascorbic acid | O=C1C(O)=C(O)C@@HO1 | 190 |
| 22195 | 480-40-0 | クリシン | Chrysin | C1=CC=C(C=C1)C2=CC(=O)C3=C(C=C(C=C3O2)O)O | 285 |
| 22200 | 501-36-0 | レスペラトロル | Resveratrol (trans) | Oc2cc(C=Cc1ccc(O)cc1)cc(O)c2 | 253 |
| 1243 | 73-24-5 | アデニン | Adenine | NC1=NC=NC2=C1N=CN2 | 220subl. |
| 10151 | 490-79-9 | ゲンチシン酸 | 2,5-DIHYDROXYBENZOIC ACID | OC(C1=CC(O)=CC=C1O)=O | 199 |
| 1196 | _81-07-2 | サッカリン | Saccharin | O=C2C1=CC=CC=C1S(N2)(=O)=O | 228 |
| 17155 | 50-69-1 | D-リボース | dextro-ribose | C([C@@H]1C@HO)O | 87 |
| 16721 | 87-99-0 | キシリトール | Xylitol | C(O)(C(CO)O)C(O)CO | 93 |
| 8965 | 150-13-0 | 4-アミノ安息香酸 | p-aminobenzoic acid | OC(C1=CC=C(N)C=C1)=O | 187 |
| 917 | 123-31-9 | ヒドロキノン | p-hydroquinone | C1=CC(=CC=C1O)O | 170 |
| 8112 | 73-22-3 | トリプトファン | L-TRYPTOPHAN | O=C(O)C@@HCC1=CNC2=C1C=CC=C2 | 289Dec |
| 1232 | 60-18-4 | チロシン | l-Tyrosine | NC@@HC(O)=O | 342 |
| 8657 | 495-69-2 | 馬尿酸 | HIPPURIC ACID | C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCC(O)=O | 187 |
T2が小さくするものを選びたいのなら以下のものが良いだろう。
| Hcode | CAS | name | Name | SMILES | MP | dTcalc | MP−dT |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 10163 | _98-11-3 | ベンゼンスルホン酸 | BENZENSULFONIC ACID | OS(C1=CC=CC=C1)(=O)=O | 43 | 48.8306791 | -5.830679096 |
| 17155 | 50-69-1 | D-リボース | dextro-ribose | C([C@@H]1C@HO)O | 87 | 63.81007314 | 23.18992686 |
| 16721 | 87-99-0 | キシリトール | Xylitol | C(O)(C(CO)O)C(O)CO | 93 | 62.87309391 | 30.12690609 |
| 16524 | 104-15-4 | P-トルエンスルホン酸 | p-TOLUENESULFONIC ACID | S(=O)(=O)(O)c(ccc1C)cc1 | 106 | 50.66866087 | 55.33133913 |
| 7299 | 334-48-5 | カプリン酸 | decanoic acid | CCCCCCCCCC(O)=O | 31.4 | -44.71334777 | 76.11334777 |
| 21930 | 59-46-1 | プロカイン | Procaine | O=C(OCCN(CC)CC)c1ccc(N)cc1 | 61 | -17.26381336 | 78.26381336 |
| 7024 | 79-14-1 | グリコール酸 | Glycolic Acid (Hydroxyacetic Acid) | O=C(O)CO | 80 | -0.268703423 | 80.26870342 |
| 8967 | 288-32-4 | イミダゾール | imidazole | C1=CN=CN1 | 90 | 6.282054972 | 83.71794503 |
| 1163 | 50-81-7 | アスコルビン酸 | ascorbic acid | O=C1C(O)=C(O)C@@HO1 | 190 | 102.5249088 | 87.47509122 |
| 7315 | 143-07-7 | ラウリン酸 | dodecanoic acid | CCCCCCCCCCCC(O)=O | 44 | -44.49669017 | 88.49669017 |
| 7116 | 110-94-1 | グルタル酸 | glutaric acid | OC(CCCC(O)=O)=O | 98 | 1.156042362 | 96.84395764 |
| 8421 | 98-92-0 | ニコチンアミド | Niacinamide | NC(C1=CC=CN=C1)=O | 128 | 29.45560689 | 98.54439311 |
| 7032 | 110-16-7 | マレイン酸 | maleic acid | O=C(O)C=C/C(O)=O | 138 | 39.27852969 | 98.72147031 |
実際に試すのであれば上の方の化合物ほど可能性が高くなる。
化合物全てを確かめるのは手間ひまかかることなので、HSPが優先順位をつけてくれるだけで非常に有意義であると言えるのではないだろうか。
インドメタシンはバンテリン・コーワなど肩こりの薬などに使われている。
| Hcode | Name | dD | dP | dH | Score | RED | Mvol |
| 7107 | ジイソプロパノールアミン | 16 | 19.2 | 21.2 | 1 | – | 131.8 |
| 585 | プロピレングリコール | 16.8 | 10.4 | 21.3 | 1 | – | 73.7 |
| 58 | ベンジルアルコール | 18.4 | 6.3 | 13.7 | 1 | – | 103.8 |
| 18210 | アジピン酸ジイソプロピル | 16 | 4.2 | 6 | 1 | – | 237.7 |
| 570 | イソプロパノール | 15.8 | 6.1 | 16.4 | 1 | – | 76.9 |
| 20359 | インドメタシン | 20.5 | 9.4 | 11 | 283.1 | ||
| 1132 | ｌ－メントール | 16 | 4.7 | 9 | 177.5 | ||
| 皮膚 | 17.12 | 3.03 | 13.89 |
有効成分はインドメタシンとl-メントールだ。
これと皮膚、溶媒のHSP位置の関係を見たいならSphere View Makerにデータを入れれば次のように３次元で見る事ができる。
Drag=回転, Drag+Shift キー=拡大、縮小, Drag+コマンドキーかAltキー=移動。
溶媒をクリックすれば溶媒の名前が現れる。
赤い小さな球は溶媒、皮膚は黄色の大きな球、緑色がインドメタシン、水色がl-メントールになる。
l-メントール、皮膚、アジピン酸ジイソプロピルは良く重なっている事が分かる。
l-メントールが皮膚のHSPに近いのが面白い。
l-メントールを皮膚に塗るとす～とする清涼感があり、薬理作用としては血管を広げるとかあるらしい。
それもこれも皮膚の表皮を透過しての話だろう。そのあたりはこのHPに詳しく書かれている。
これらの化合物の皮膚透過性を知りたいものだ。
2012.8.18
フランスのAutomaxionという会社からメールが来た。
共結晶形成剤のキットを販売しているそうだ。
「現在Kit1-4,Xを販売しているが、HSPを使ってHSP距離が短い共結晶形成剤の組みを自動的に提案できないか？というのが相談の趣旨だ。」
そんな事はHSPiPユーザーなら誰でもできる、と返答したが、ついでなので詳しいやり方を説明しておこう。
もし、HTML５対応のブラウザーを使っているなら、CCF Designerのプログラムが走るだろう。そしたら、インドメタシンの場合、
[20.4, 6.7, 4.7, 5.7]
を入力してサーチボタンを押す。プログラムには148種類のAutomaxionが提案するCo-Crystal Former(CCF)が内蔵されている。
ターゲットのHSPとCCFの距離を計算した結果を吐き出すので、コピーして表計算ソフトにペーストし、distanceでソートを掛けるだけだ。
距離の短いものが共結晶を作る候補になる。CCFの名称の後ろにある（）の数字はCCFの融点を示している。
| CCF1 | distance |
| P-PHENYLBENZOIC ACID(228) | 2.733391157 |
| O-PHENYLBENZOIC ACID(114.3) | 2.751498068 |
| 4-Biphenylylacetic acid(160.5) | 3.649500577 |
| Acetyl Salicylic Acid(135) | 3.99386958 |
| P-NITROBENZOIC ACID(242) | 4.087376811 |
| benzoic acid(122.4) | 4.310990679 |
| 2-naphthol(123) | 4.314851992 |
| 1-Naphthol(95) | 4.336105098 |
従ってインドメタシンの場合はAutomaxionに上のような化合物を発注すればいいだろう。
| CCF1 | Volume1 | CCF2 | Volume2 | distance |
| P-PHENYLBENZOIC ACID(228) | 71 | 6-Nitro-1H-indazole(182) | 29 | 0.747 |
| 4,4′-bipyridine(111) | 62 | 4,4′-DIHYDROXYBIPHENYL(283) | 38 | 0.824 |
| 4,4′-bipyridine(111) | 47 | 1-Naphthol(95) | 53 | 0.842 |
| P-PHENYLBENZOIC ACID(228) | 86 | Saccharin(228 dec) | 14 | 1.000 |
| 4,4′-bipyridine(111) | 67 | 2,7-Naphthalenediol(193) | 33 | 1.064 |
| isophthalic acid(347) | 41 | 4,4′-bipyridine(111) | 59 | 1.174 |
| 4,4′-bipyridine(111) | 71 | resorcinol(111) | 29 | 1.345 |
| 1-Hydroxy-2-naphthoic acid(195) | 40 | 4,4′-bipyridine(111) | 60 | 1.350 |
| P-PHENYLBENZOIC ACID(228) | 78 | p-benzoquinone(115.7) | 22 | 1.407 |
| P-PHENYLBENZOIC ACID(228) | 78 | Phthalimide(238) | 22 | 1.539 |
| 4-HYDROXYBENZOIC ACID(214.5) | 33 | 4,4′-bipyridine(111) | 67 | 1.554 |
| 4,4′-bipyridine(111) | 73 | p-hydroquinone(172.3) | 27 | 1.555 |
| P-PHENYLBENZOIC ACID(228) | 84 | succinic anhydride(119) | 16 | 1.583 |
２成分の混合系についても出力される。これは全くの憶測であるが、我々はポリマーの溶媒を探索する時に混合溶媒のHSPがポリマーのHSPに一致する時には、個々の溶媒が貧溶媒でもポリマーを溶解する事がある事を知っている。
そこでCCFを２種類混合した時に混合HSPが一番ターゲットのHSPに近くなる体積比率を計算し結果を表示する機能を付け加えた。
だまされたと思って試して欲しい。
この混合系の探索には48種類の代表的なCCFだけを使っている。フルバージョンは要請が多ければ提供されるかもしれない。
このように、HSPやYMBの結果を応用して、すぐに応用プログラムを作成することが可能だ。
コンサルティングが必要でしたら問い合わせて欲しい。
インドメタシンとインドのどうでもいい関係。
面白い記事があった。
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